医保的全称是“基本医疗保险”，“基本”代表公平性和一致性，要尽可能实现最多人群的覆盖，而罕见病治疗市场较小，药品价格往往较高，在现有的医疗保障经费下，承担这种高机会成本的药品研发可能不太现实。·总体来看，罕见病支付问题是一场供需双方的博弈，在患者看来，政府做的太少，在企业看来，政府干预的太多，政府需要承担一些角色，但市场会有失灵的时候，要给市场一个自我调试的时间和空间。金林3岁的女儿月舒最近不太喜欢去幼儿园，因为小朋友们会笑她个子矮，脖子短，走路也走不快。“我只能安慰她，告诉她，每个孩子都是不同的，你有很多优点，是爸爸妈妈的开心果。”金林告诉澎湃科技。小月舒患有黏多糖贮积症（mucopolysaccharidosis，MPS，以下简称“黏多糖”），这是一种罕见病，由体内缺乏一种可以降解黏多糖的水解酶引起。据流行病学数据统计，MPS的患病率估计为1/100000，根据缺乏的不同种类水解酶，MPS可分为7型，其中，MPS Ⅳ型又被分为ⅣA亚型和Ⅳ型B亚型。小月舒患的MPSⅣA型由N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯酶的缺乏或活性降低造成，主要临床表现为生长发育迟缓、骨骼畸形、步态异常、眼角膜混浊等，但智力正常，若是不干预治疗，部分患者会逐渐瘫痪，直至死亡。美国拜玛林制药公司（BioMarin Pharmaceutical）的Vimizim（中文商品名：唯铭赞）是目前全球唯一一款治疗儿童MPSⅣA型的药物，此药无法根治疾病，需要终身服药，但能延缓症状。Vimizim（中文商品名：唯铭赞）。资料图小月舒还没用上此药，因为——太贵了。唯铭赞在中国市场的定价为7500元（人民币）/支（5mg）。和很多罕见病一样，它需要根据患者体重决定用药剂量，25斤重的孩子年治疗费达200万元，80斤重的患者年治疗费则超过600万元。“它没进我们这儿的医保，如果一星期去一次医院，按照月舒的体重，一次花费4万多，一年就是200多万元。就算借助商业保险，最多报销50万，还有150万元需要自费，这对我们来说依然难以承受。”金林说。难以承受的，除了药费，还有疼痛。金林告诉澎湃科技，小月舒晚上总是睡不着喊腿疼，“我只能给她揉揉。随着年龄增长，疼痛程度也会加深，这种痛扎在我心里，我多希望所有的疼痛都能疼过就忘了，就好像一场梦，醒了就什么都好了。”这似乎是一场无止境的梦。唯铭赞于2019年在中国获批上市，2021年曾经进入四川省成都市医保，后来还与江苏省医保局达成合作，但现在，唯铭赞在中国的进口药品注册证（IDL）将于2024年5月到期。近日，药品在中国的代理商百傲万里制药（BioMarin）在接受《中国青年报》采访时表示，将不再为唯铭赞在中国的IDL续期。这意味着唯铭赞即将退出中国市场，患者再次面临无药可用的局面。有药企业内人士对澎湃科技表示：“付出了很多努力，但很可惜，是这样（退市）的结局。”出路在哪里？6岁的希希是第一个公开用药的患者，母亲张玉清清楚地记得孩子被确诊的那个瞬间，她给很多人讲过这个故事，多数时候她的口吻都尽量轻松，只是偶尔，会泪流满面。希希于2019年7月被确诊MPSⅣA型，第一次抽血做酶检测的时候，要几个人才能按住挣扎的希希，张玉清说：“因为要从脖子处取血，她拼尽全力挣扎，嘶喊着哭，我一个人根本抱不住，只能用腿夹住她的下半身，努力按住她的脑袋。”后来的抽血希希都很配合，医生经常夸她坚强，“但听到这些话我的心‘碎’得不成样子，她一动不动，我看着她，第一次在一个2岁孩子的眼里看到破罐子破摔的绝望。”那段时间，张玉清被清晰地分拆成两个“她”。一半理智、坚强，另一半绝望、崩溃。她很快接受事实，开始拼命想办法，中药、基因治疗、仿制药，甚至跳大神都想过，“人总要往前走，迈开步子就能找到希望。”崩溃还是会在几个卸下防线的瞬间出现。她记得有一次孩子睡着后她躺在沙发上休息，梦见自己对着师姐嚎啕大哭，张玉清以为自己睡了很久很久，醒来一看表：只过去十几分钟。后来有同事来家里，张玉清煮着饺子，面对同事的询问，她说不出话，只是流泪，“那天的饺子格外咸。”2020年，唯铭赞申请进入国家医保未成功，张玉清听闻感到前所未有的绝望，“甚至比确诊时还要绝望。”她决定自己找药厂协商，最终达成协议，以部分自费、部分赠药的形式用药。2020年8月，希希注射了第一针唯铭赞。药效最明显的体现就是希希走路比平时稳多了，也开始长个。9岁的毛毛也是正在用药的MPSⅣA型患者，据其母徐芳说，用药半年后，毛毛的消化功能好了很多，饭后不再打嗝，睡眠也更好，“以前走路就像小鸭子一样，总是摆胯，现在好很多了。”毛毛在江苏，于2022年11月确诊MPSIVA型。2021年，江苏省医疗保障局发布《江苏省医疗保障局关于明确罕见病用药保障对象诊断、用药治疗及待遇享受等有关事项的通知》，将MPSIVA型纳入江苏省第一批罕见病用药保障对象范围，待遇标准为：“30万元及以下，支付比例为80%；30—70万元（含70万元），支付比例为85%；70万元以上费用，支付比例为90%。”目前毛毛的报销比例可达到85%，除去住院费，半年自费药费约10万元（人民币）。徐芳也申请过当地商业保险，但很多商业保险都拒绝有先天性基因遗传病的患者投保。希希在杭州，唯铭赞未进入浙江省医保，不过可使用城市定制型商业医疗保险惠民保，惠民保大多是各地政府，联合商业保险公司推出的医疗险。以杭州的惠民保“西湖益联保”为例，其扣除年度累计1万元起付线后，按60%比例进行给付，年度累计最高支付限额为15万元，目前，希希自付费用在50万元左右。在得知毛毛患病后，徐芳第一时间将一套房挂在中介售卖，“能用一天是一天。”但现在，用药难似乎变成了一个钱也无法解决的问题，还有其他出路吗？徐芳给当地药监局、医保局，药厂美国总部、亚太分部都写过信，均无回应。不少患儿家长甚至考虑移民解决“药荒”。徐芳说：“我们这种普通家庭去美国肯定不现实，美国也不是每个州的商业保险都能报销。别说移民用药，就是中国其他省的患者想迁户口来江苏享受当地医保待遇，都存在江苏省户籍满5年的先决条件，谈何容易。”还有别的治疗方法吗？张玉清之前打听过异基因造血干细胞移植，但移植手术风险大，术后有可能发生排异反应，而且就算移植成功，几年后再检测，体内的酶指标依然在临界点徘徊，还是需要持续用药。“我们各种办法都想了，没用，我们的出路在哪里呢？”徐芳问。小患者佩戴呼吸睡眠监测设备。资料图是个死局吗？徐芳甚至想过让毛毛退学，“只要他健康，我养他一辈子又有什么不行？”徐芳的一天从孩子放学开始，“只有下午放学后我看到他，给他做饭，帮他做康复训练，我的心才是安定的。”早上毛毛去上学，她一个人在家会疯狂地刷有关黏多糖的新闻，“任何信息都不会放过，再转发给我爱人，后来他劝我，你不能总是陷在里面。”徐芳是家里焦虑感最重的人，孩子刚确诊时，她需要靠药物助眠，总会无意识地忽然流泪，也看过心理医生，“但后来就不去了，因为我知道我的病因无法解决。”无法解决的关键症结在于药费太高，那么，谁该为此买单？2020和2021年，拜玛林都申请进入国家医保，均告失败。其中，2021年只通过了形式审查，都没走上谈判桌，至于原因，企业表示不知道。但某药物经济学专家对此表示：“企业不可能不知道原因，现在不仅有医保局接待日，还有热线电话，平时开行业会议时也会交流。”很久之前，拜玛林就计划开拓中国市场，据正宇黏多糖罕见病关爱中心创始人郑芋介绍：“药物还在研发时他们就来考察过中国市场，最初对此抱着较大的信心。”公开资料显示，唯铭赞曾经出现在30多家地方惠民保名单上，2021年，成都市医疗保障局印发《成都市罕见病用药保障药品范围及认定标准》，将黏多糖纳入保障范围，随后又发布相关解读文件表示：“在医保支付40 万/年以内、个人负担6 万/年以内的条件下，患者可获得持续规范用药。”此外，拜玛林也曾以买2赠1等形式为患者提供赠药服务。在给《中国青年报》的书面回复中，百傲万里制药表示：“复杂的市场准入规则使得药物的供应不可持续，特别是在罕见病治疗方面。尽管我们在过去几年中尽了最大努力，仍然没有促使唯铭赞进入医保报销体系，我们决定不再续签该产品的进口药品注册证。”前述药企业内人士告诉澎湃科技：“能进入地方医保就证明企业已经做出努力，罕见病药物研发成本高、市场小，大型药企有强大的现金流支撑研发、后续的运营，小型药企团队小，仅推动药物进商业保险这一件事就需要花费很多人力财力。罕见病不像其他疾病，不能以价换量，如果把价格压得很低，加上赠药等慈善捐助，企业的确很难维持。”“患者觉得没路走，企业也觉得没路走。”上述药企业内人士说。即便进入商业保险，商业保险也有其难处。核心在于不管是政府支持还是政府背书，商业保险的本质是企业，企业需要盈利。全国政协委员、对外经济贸易大学保险学院副院长孙洁此前曾表示：“这是一个风险共济的过程，健康人帮助支付患者的医疗费用。如果只有一小部分人能从中受益，由于高免赔额、低赔付和有限的覆盖范围，健康的投保人可能会逐渐失去兴趣，所以如果完全按市场机制运作，可能会导致健康人退出参保，最终导致死亡螺旋（指一种导致保险产品最终失败的循环过程，即买保险的人越少，保费就越高，保费越高，买保险的人就更少）。”公开资料显示，目前全国共有140多种普惠保险（普惠型医疗保险也就是普惠型补充医疗保险，简单从字面意义来理解，这类产品的特性包括了普及度高、有惠民性、属于社会医疗保险的有效补充），但实际上仅有18种罕见病、121个罕见病药物被纳入其中。即便被纳入其中，相较于高昂的药费，商业保险能赔付的也只是杯水车薪。有些商业保险规定，第一年确诊罕见病能报销60% -70%左右，此后报销比例逐年递减。其次，很多商业保险为了规避风险，赔付条件较多，比如：先天性基因遗传疾病，或既往症（被保人在保险责任生效之前就罹患的、已知或应知的有关疾病或症状）不能参保。这就意味着确诊罕见病后无法投保相关保险，无法获得赔付。且商业保险存在投保时间限制，而罕见病又是一个难发现、易误诊的疾病，很有可能错过投保期。商业保险显然难堪重任。当供需方需求不匹配时，人们总希望出现一个裁决者，一个破局人，理想中，这个角色应该同时具有解决问题的能力，和一颗公平公正的心。黏多糖贮积症患者。 资料图有破局人吗？在中国香港，唯铭赞用药免费，所有费用均由香港政府承担。香港黏多糖症暨罕有遗传病互助小组（以下简称“互助组”）于2005年3月注册成为香港慈善团体，据互助组主席周宝源介绍，为了争取用药权益，互助组努力了两年。互助组在两年间不断向香港立法会写信、反馈，终于，2017年，MPSⅣ型患者们得以免费用药。这份成功里也有些“幸运”的成分：香港立法会某位议员的女儿患有MPSIVA型。并非所有的黏多糖患者都可以免费用药，香港医管局会对每个患者进行严密的监测和筛选，“患者去做检查都很紧张”，比如，在香港，目前坐轮椅的黏多糖患者无法免费用药，因为药效如何是确定是否用药的关键因素，而考量黏多糖药效的一个主要因素就是患者独立行走的情况。“目前我们还在争取坐轮椅患者的用药权益。”周宝源说道。上述药物经济学专家认为，事实上，在大陆，医保已经做出了很多尝试和努力，已经有不少罕见病药被纳入了医保，截至2023年，共有45种罕见病药物被纳入国家医保。问题还在于，目前在这个领域，还有很多看不清的“阴影”，比如：到底什么是罕见病，罕见病的研发成本到底有多高。首先，并非所有的罕见病都需要专门研发药物，特别是有些神经系统的罕见病，可以用现有的神经类药物医治，“这类患者算罕见病患者吗？”上述药物经济学专家甚至表示，如果真要细分，每个病人都是罕见病患者。比如肿瘤患者，他们的临床表现可能是一样的，但基因突变位点会有差异；还有家族遗传类高血脂，每个人有不同的药物代谢类型，不同的发病机制，现在的罕见病很多都是单基因缺陷造成的，很多高血压患者的病因也是单基因缺陷，这算罕见病吗？只要针对一个足够小的群体去开发药物，都是罕见病。其次，罕见病药物到底是什么？现在全球罕见病药物定价都呈现走高趋势。有些罕见病药物最初的适应证其实是肿瘤，只是针对肿瘤研究失败后，偶然发现治疗罕见病药效较好，才冠上“罕见病药”的头衔，企业也希望从患者身上收回成本，这些在研发策略中产生的沉没成本也要政府为此买单？也有一些罕见病药物，病因已经很清楚，开发风险并不高，只要成功开发出特定的蛋白就可以治疗该病。此外，还有某些药物本身就是老药，但给药途径不好，更换给药途径后，小部分人群就能够收益。这些都属于罕见病药物吗？从经济学角度讲，药厂定价依据到底是什么？医保的两端，一端是其他患者利益，另一端不仅是罕见病患者利益，还附加着企业利益，而企业利益的重量到底有多少，只有企业自己知道。“实验室的研究经费来自国家，大多数罕见病药物研发不需要做对照试验，受试者数量也较少，研发成本究竟高在哪？”上述药物经济学专家表示，对于这部分不透明的成本，也曾有很多人想过解决办法，2019年的世界卫生大会上达成药物研发公开化的决议，但执行力较差，加拿大政府曾试图了解某个药企的研发成本，最终被企业一纸诉状告上法庭。“因此，要建立一个合理或尽量让各方满意的制度，首先要获知基本信息，由此，才能探索出更好的定价机制，才能定位合理的价格区间。”该药物经济学家表示。在他看来，“我们现在讨论罕见病报销更多已经不是站在经济角度，而是站在伦理角度了。罕见病患者需要帮助，这毋庸置疑，但需要帮助的人太多了。举例来说，一个罕见病患者一年花费几百万，药效还难以保障，而采用最好的技术，治疗一个儿童白血病患者的花销在几十万，非常直接地讲，治疗十几个罕见病患者所用的卫生资源可以救治几百、甚至几千个晚期肿瘤患者。难道这些患者不重要吗？”一位高校保险专业的教授解释：医保的全称是“基本医疗保险”，“基本”代表着公平性和一致性，医保就像一座天平，经费都是从纳税人身上来的，需要将这些资源充分利用，发挥出它最大的能量，尽可能地实现最多人群的覆盖，而罕见病治疗市场较小，药品价格往往较高，在现有的医疗保障经费下，承担这种高机会成本的药品研发可能不太现实。公平不仅是病种间的，还有地域间的。2020年，国家医疗保障局研究制定了地方增补药品三年“消化”计划，即从2020年开始，按照第1年40%、第2年40%、第3年20%的比例，逐步调出原省级药品目录内按规定调增的药品，到2022年底实现全国医保用药范围基本统一。有人疑惑：这在一定程度削弱了地方的医保自由，意味着有能力的地区也无法将罕见病纳入地方医保。对此，上述药物经济学家认为：“同在一片土地生活，欠发达地区的居民只能眼看着发达地区居民用药，发达地区的财政结余也是无数年轻人奉献得来的，这些年轻人的父母可能就住在欠发达地区，我们要区别对待吗？”“这不是一个‘宁可一起穷都不能有人富’的问题，实际情况就是我们目前还是发展中国家，不能强行跟欧洲高福利国家做比较，现在医保目录里的高血压药和抗生素药已经很久没有更新了，目前的共识就是先保障基本医疗，起码保障庞大的四大慢病（心脑血管疾病、癌症、慢性呼吸系统疾病、糖尿病）患者的用药需求。”这位药物经济学家说道。小患者正接受治疗。资料图“我没有执念”在上述高校保险专业教授看来，罕见病支付问题是一场供需双方的博弈，在患者看来，政府做的太少；在企业看来，政府干预的太多，“政府需要承担一些角色，但市场会有失灵的时候，我们要给市场一个自我调试的时间和空间。”2021年7月，江苏省将包括戈谢病、庞贝病、法布雷病和黏多糖贮积症IV型等溶酶体贮积症病种被纳入了江苏省医保报销范围，符合条件者最高可获得90%的报销比例。2023年1月，江苏省第十四届人民代表大会第一次会议通过并发布了《江苏省医疗保障条例》。条例第三十一条指出，江苏省罕见病用药保障资金将实行省级统筹、单独筹资，建立由政府主导、市场主体和社会慈善组织等参与的多渠道筹资机制。2023年全国两会时，孙洁提出建立国家罕见病专项基金，北京大学医学部卫生政策与技术评估中心陶立波研究员表示：“比如国家医保封顶的线，在专项基金里就可以打破。另外，这个专项基金还要设立一个毕业机制，不能让罕见病药品始终维持一个高价，躺在专项基金里永远不出来。要有机制设计，让药品在专项基金内逐步降价并积累患者数据，希望几年以后，就能把这一药品放进国家基本医保中，把专项基金的药品名额空出来，覆盖更多新的罕见病药品，形成活水。”从无药可用到高价药出现，再到共同商榷如何降价，每一步都是医学进步的证明，只是进步的代价要每个普通人去承受。张玉清现在回想，2019年-2021年的很多记忆都是空白的，她时常找不到东西，也总是忘事，她用“一片空白”来形容当时的状态，“心里是空的，哭不出来，没有希望，也不绝望，什么也没有，什么都不想。”但她记得关于孩子的一切，她记得希希两只手全是针眼，针眼上扎针，希希常说：“妈妈，好疼。”记得第一次送希希上管托班，她哭得不能自已：“那么多孩子，只有我的孩子，未来是清晰可见的黑暗。”记得在接送孩子的路上，她告诉希希：“每个孩子都是上帝的苹果，但你这颗苹果因为又大又甜，上帝忍不住咬了一口，就变成了现在这样。”自此后，希希常说：“我是那颗最甜的苹果。”现在，她称自己对用药“已经没有执念了”，她说这是“主动地接受”。因为此病不能根治，只能延缓，随着病情加重，患者会逐渐瘫痪，“那时候我已经七老八十了，也没能力再照顾她。现在只能靠两个轻飘飘字——奇迹。”徐芳则还抱着极大的希望：“我希望毛毛将来能当医生，别人救不了自己，我们努力自救。”在刚过去的六一儿童节，小月舒收到很多礼物，她戴着妈妈买的皇冠，穿上新买的裙子，化了妆，还表演了节目。“我们月舒非常开心，觉得自己像公主一样漂亮。”金林说。“为什么想给她起‘月舒’这个名字？”一阵沉默，电话那头的金林已泣不成声：“我希望她舒心自在地长大。”